Farmakoterapia zawrotów głowy lekiem złożonym – cynaryzyna z dimenhydraminą – w pytaniach i odpowiedziach

Czy farmakoterapia zawrotów głowy w praktyce lekarskiej jest problemem?

Zawroty głowy zajmują trzecie miejsce wśród dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów POZ, zaraz po bólach głowy i kręgosłupa [1, 2]. Ponad połowa (57,2%) pacjentów cierpiących na zawroty głowy trafia na pierwszą wizytę do lekarza ogólnego (według badań Scholtza i wsp. z 2016 r.). Zawroty głowy są poważnym problemem, ponieważ niosą ze sobą konsekwencje medyczne, ale również psychologiczne i społeczno-ekonomiczne. Terapia nie jest zadaniem prostym, ponieważ zawroty głowy to objaw chorobowy zaburzeń multisensorycznych, a nie osobna jednostka chorobowa [3–6]. Są częstym, ale niespecyficznym objawem. Zawroty głowy mogą mieć bardzo zróżnicowane podłoże: zapalne, naczyniowe, pourazowe. Najczęściej towarzyszą procesom patologicznym i chorobom ucha wewnętrznego (np. zapalenie błędnika, zapalenie neuronu przedsionkowego, choroba Ménière’a, urazy czaszkowo-mózgowe). Mogą być jednak wynikiem chorób ogólnoustrojowych (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), chorób układu nerwowego, zaburzeń metabolicznych, sercowo-naczyniowych, jak też psychosomatycznych [3, 6]. Ponadto zawroty głowy w postaci nieokreślonej nierzadko wiążą się z innymi powszechnymi zaburzeniami, takimi jak: choroba lokomocyjna, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia i zaburzenia lękowe. Istnieje również związek między migreną i zawrotami głowy (tzw. migraine-anxiety related dizziness – MARD) [4]. Dlatego farmakoterapia zawrotów głowy stanowi w praktyce lekarskiej złożone zagadnienie.

Jak leczyć zawroty głowy?

Podstawowym celem przy podejmowaniu decyzji o leczeniu zawrotów głowy powinno być przede wszystkim wykluczenie chorób zagrażających życiu (np. ostre niedokrwienie układu nerwowego, zawał mięśnia sercowego, powikłane zapalenie ucha środkowego).
Następne trzy główne cele leczenia zawrotów głowy to: wyeliminowanie halucynacji ruchu wirowego, zmniejszenie towarzyszących objawów neurowegetatywnych i usprawnienie procesu kompensacji przedsionkowej [7]. Postępowanie lecznicze obejmuje dwa aspekty: objawowy (doraźny) i przyczynowy. Z uwagi na szeroki zakres przyczyn zawrotów głowy kwestią zasadniczą jest zastosowanie leków znoszących uciążliwe objawy chorobowe, czyli działających szybko i skutecznie, przy odpowiednim profilu bezpieczeństwa.

Dlaczego lek złożony zawierający 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy jest skuteczną opcją terapeutyczną?

W leczeniu zawrotów głowy warto polecić preparat złożony z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy. Z uwagi na podwójny mechanizm działania leków składowych dochodzi do synergizmu, co zwiększa skuteczność i pozwala na szerokie zastosowanie tego preparatu w zawrotach głowy. Cynaryzyna działa głównie na poziomie błędnika (obwodowa część układu przedsionkowego) [8]. Jako antagonista kanałów wapniowych cynaryzyna blokuje napływ jonów wapnia:
• do komórek rzęsatych w uchu wewnętrznym – w efekcie hamuje pobudliwość obwodowego narządu przedsionkowego,
• do krwinek czerwonych – w konsekwencji poprawia właściwości reologiczne krwi poprzez zwiększenie elastyczności erytrocytów, zmniejsza lepkość krwi,
• do komórek mięśni gładkich błony mięśniowej naczyń krwionośnych – co prowadzi do rozszerzenia światła naczyń i poprawy perfuzji, zwłaszcza ucha wewnętrznego [9].
Cynaryzyna wykazuje również słabe właściwości cholinolityczne i przeciwhistaminowe, przez co działa przeciwwymiotnie i uspokajająco (dodatkowy element ośrodkowy) i spotyka się w swoim profilu działania z drugą składową – dimenhydraminą. Dimenhydramina wpływa silniej przeciwwymiotnie i uspokajająco. Działa hamująco przede wszystkim na poziomie ośrodkowym: na ośrodek wymiotny w rdzeniu przedłużonym – powoduje zmniejszenie pobudliwości tego obszaru na impulsy docierające z narządu przedsionkowego, ale i z narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej, innych ośrodków korowych; na odruchy błędnikowe – hamuje przewodzenie impulsów nerwowych wywoływanych ruchem w układzie przedsionkowym, zmniejsza stymulację błędnikową na poziomie jąder przedsionkowych w pniu mózgu [10]. W rezultacie lek znajduje zastosowanie w wielu schorzeniach i jest zarejestrowany do leczenia zawrotów głowy zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego o różnej etiologii [11, 12]. Doniesienia dotyczące zastosowania leku złożonego w różnych rodzajach zawrotów głowy zebrano w tabeli 1 [13–21].

Kiedy można włączyć lek złożony?

Z uwagi na uciążliwość dolegliwości w początkowym okresie leczenia zawrotów głowy konieczne jest przede wszystkim postępowanie objawowe, nawet przed ukończeniem diagnostyki różnicowej [22]. Leczenie objawowe ma na celu zniesienie nieprzyjemnego odczucia niestabilności, zahamowanie reakcji wymiotnych i nadmiernych reakcji emocjonalnych. Z uwagi na szeroki zakres przyczyn zawrotów głowy kwestią zasadniczą jest zastosowanie leków działających szybko i skutecznie, przy odpowiednim profilu bezpieczeństwa. Przynosi to ulgę pacjentowi, ułatwiając jednocześnie dalsze postępowanie diagnostyczne. Lek złożony zawierający 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy działa szybko, bo już po paru dniach, oraz wielokierunkowo – zarówno na zawroty głowy, jak i na objawy towarzyszące.
Skuteczność preparatu złożonego z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy w zawrotach głowy pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych. Kiran i Pawaskar odnotowali redukcję objawów i poprawę stanu pacjentów już po 3 dniach stosowania leku [23]. Oceny dokonano za pomocą skali objawów zawrotów głowy (Vertigo Symptome Scale – VSS) według punktacji 0–10, (gdzie 0 oznacza brak dolegliwości, a 10 pkt – maksymalne dolegliwości). W końcowych wynikach odnotowano zmniejszenie VSS o 45,37% już w 3. dniu leczenia oraz o 86,45% w 5. dniu stosowania 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy w trzech dawkach na dobę – spadek VSS z 7,277 pkt w dniu włączenia leku do 3,975 pkt i 0,987 pkt (p < 0,001), odpowiednio, po 3 i 5 dniach leczenia.

Jak stosować lek złożony?

Zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) lek złożony podaje się trzy razy dziennie. Stosowanie leku w dawkach terapeutycznych (trzy razy 1 tabletka na dobę) jest najczęściej dobrze tolerowane i rzadko prowadzi do poważnych powikłań [14–16, 23]. Z jednej strony ogranicza to dolegliwości pacjenta w ciągu całego dnia, ale z drugiej może stanowić trudność dla pacjentów, bo terapia wymaga systematyczności.
Jeżeli stan pacjenta na to pozwala, tj. dolegliwości ustępują i nie są już tak uciążliwe, dopuszczalne jest zastosowanie mniejszej dawki (dwa razy dziennie po 1 tabletce lub raz dziennie 1 tabletka). Należy pamiętać, że ostateczne dawkowanie zawsze ustala lekarz, biorąc pod uwagę aktualny stan pacjenta i jego reakcję na lek.

Cztery tygodnie terapii i co dalej? Czy lek złożony można stosować dłużej?

Zalecany czas stosowania leku złożonego w leczeniu zawrotów głowy według ChPL to 4 tygodnie [11]. Okres ten można jednak wydłużyć, pod pewnymi warunkami. Przede wszystkim lek powinien być skuteczny, tzn. powinien znosić albo znacznie redukować dolegliwości pacjenta. Dodatkowo stosowanie leku nie powinno wywoływać poważnych działań niepożądanych. W piśmiennictwie dostępne są opisy wydłużonego leczenia, przekraczającego 4 tygodnie. Leczenie trwające 8 tygodni [15] czy 12 tygodni [17] pozostawało bez istotnego wpływu na ilość i charakter obserwowanych działań niepożądanych (w tym objawów pozapiramidowych). Na uwagę zasługuje badanie Teggi i wsp. (2014), w którym czas terapii samą cynaryzyną wynosił 6 miesięcy, bez odnotowanych istotnych objawów niepożądanych [24].

Po jakim czasie można powtórzyć stosowanie leku?

Lek można stosować wielokrotnie, to znaczy włączać go do leczenia ponownie po zakończonej wcześniej terapii. Charakteryzuje się on szybkim działaniem – istotną poprawę można zaobserwować już w pierwszych 3–5 dniach leczenia [23]. W związku z tym sprawdza się w przypadku nawracających ostrych i podostrych zawrotów głowy, np. w przebiegu zapalenia nerwu przedsionkowego, w dekompensacji przedsionkowej, w zaostrzeniu choroby Ménière’a czy w epizodach zaburzeń krążenia mózgowego [16, 18, 20]. W takich sytuacjach lek można stosować wielokrotnie. Oczywiście zawsze w czasie trwania leczenia wskazana jest obserwacja pacjenta i wizyty kontrolne, aby jak najwcześniej wychwycić objawy niepożądane. W celu zminimalizowania działań niepożądanych, bezpiecznego ponownego włączenia leku do terapii, jak też do oszacowania ryzyka interakcji pomiędzy lekami przyjmowanymi w ramach różnych terapii warto pamiętać o okresie półtrwania leku (half-life, t1/2, t50%). Przyjmuje się, że lek jest całkowicie eliminowany po minięciu 5 okresów półtrwania, dlatego w organizmie pacjenta ilość leku złożonego po około dobie zostanie już tylko śladowa.

Lek złożony a objawy pozapiramidowe – czy to rzeczywiście często się zdarza?

Do najbardziej kontrowersyjnych, ale nie najczęstszych objawów niepożądanych leczenia preparatem złożonym należą objawy pozapiramidowe (dystonia, akatyzja, parkinsonizm polekowy, drżenie, dyskinezy). Tymczasem leczenie preparatem złożonym z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy według dostępnego piśmiennictwa charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Objawy pozapiramidowe występują najczęściej po stosowaniu innych leków, np. neuroleptyków, szczególnie I generacji (ponad 20% kuracji), znacznie rzadziej innych leków wykazujących właściwości dopaminolityczne, takich jak metoklopramid, flunaryzyna czy właśnie cynaryzyna [25]. Według piśmiennictwa potencjał generowania objawów pozapiramidowych przez blokery kanału wapniowego (flunaryzyna czy cynaryzyna) jest niepomiernie mniejszy niż w przypadku neuroleptyków. Na podstawie licznych badań stwierdzono, że objawy pozapiramidowe pojawiają się głównie przy istnieniu następujących czynników sprzyjających:
• zaawansowany wiek (częściej u osób > 70. roku życia),
• genetycznie uwarunkowane predyspozycje (występowanie drżenia samoistnego u członków bliskiej rodziny lub epizod wcześniejszego drżenia u pacjenta),
• zdiagnozowane zaburzenia pozapiramidowe, np. choroba Parkinsona (możliwość nasilenia objawów),
• jednoczesne stosowanie innych leków z potencjałem generowania objawów ruchowych, np. flunaryzyny, neuroleptyków [26, 27].
Mimo że większość objawów ruchowych jest odwracalna po odstawieniu leku, istnieje możliwość niepełnego ustąpienia objawów nawet po zaprzestaniu terapii, więc warto zwrócić uwagę na wyżej wymienione czynniki przed włączeniem leczenia [28, 29]. W dostępnym piśmiennictwie na temat leku złożonego, cytowanym w tej pracy, u żadnego z pacjentów nie odnotowano polekowych zaburzeń ruchowych w czasie trwania badań niezależnie od tego, czy leczenie było stosowane przez 4 [18, 23], 8 [13] czy 12 tygodni [19]. Rozwój polekowych zaburzeń ruchowych odnotowuje się po znacznie dłuższym czasie przyjmowania leku. Dodatkowo należy zaznaczyć, że cynaryzyna ma raczej mały potencjał wywoływania objawów pozapiramidowych. Znacznie większy potencjał ma flunaryzyzna [30]. Jhang i wsp. w dużej grupie badanych (57 963 osoby) zaobserwowali, że u pacjentów stosujących flunaryzynę niepożądane objawy pozapiramidowe występowały 8,03 razy częściej w porównaniu z grupą kontrolną, a u stosujących cynaryzynę – tylko 3,41 razy [28]. Wskaźnik częstości występowania objawów ruchowych dla cynaryzyny był na poziomie 9,41 na 10 000 osób na miesiąc w pierwszym roku leczenia, i wzrastał do 13,89 na 10 000 osób na miesiąc w drugim roku stosowania, natomiast dla flunaryzyny wyniósł 18,64 na 10 000 osób na miesiąc w pierwszym roku leczenia i aż 45,59 na 10 000 osób na miesiąc w drugim roku. I chociaż zaobserwowano zwiększenie częstości występowania tych objawów w drugim roku leczenia dla obu leków, to jednak znaczący wzrost – na poziomie istotnym statystycznie – odnotowano tylko w przypadku flunaryzyny. Wskaźnik ryzyka dla flunaryzyny w pierwszym roku wynosił 7,82, by w drugim wzrosnąć aż do 18,55, podczas gdy dla cynaryzyny wynosił, odpowiednio, 3,45 i 4,95. Podobne spostrzeżenia opisali Micheli i wsp. We wnioskach z badania zwrócili też uwagę na większe ryzyko przy leczeniu dwoma preparatami o potencjale generowania objawów pozapiramidowych jednocześnie [29].

Czym różnią się lek złożony i betahistyna?

Mechanizm działania

Zarówno lek złożony, jak i betahistyna mają we wskazaniach ChPL leczenie zawrotów głowy. Lek złożony ma jednak szersze wskazania terapeutyczne, tzn. leczenie objawowe zawrotów głowy różnego pochodzenia [11]. Betahistynę zaleca się do leczenia głównie zawrotów głowy pochodzenia przedsionkowego, w szczególności choroby Ménière’a [31]. Jest to wynikiem odmiennych mechanizmów działania tych leków. Lek złożony charakteryzuje się działaniem zarówno na część obwodową, jak i ośrodkową układu przedsionkowego, z jednoczesnym efektem synergizmu obu substancji. Poprzez swoje właściwości przeciwhistaminowe i cholinolityczne działa przeciwzawrotowo oraz redukuje oczopląs przedsionkowy [7, 16]. Dodatkowo działa przeciwwymiotnie i uspokajająco, co wynika ze zmniejszenia napięcia mięśni gładkich i perystaltyki przewodu pokarmowego, zahamowania czynności wydzielniczej ślinianek, osłabienia czynności wydzielniczej żołądka. Mechanizm działania betahistyny jest wyjaśniony tylko częściowo. Wpływa ona na układ histaminowy: jest częściowym agonistą receptora histaminowego H1 i antagonistą receptora histaminowego H3, również w tkance nerwowej. Betahistyna zwiększa obrót i uwalnianie histaminy poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów H3 i ich regulację „w dół”. Ponadto prawdopodobnie może zwiększać przepływ krwi w okolicy ślimaka – badania farmakologiczne na zwierzętach wykazały poprawę krążenia krwi w prążku naczyniowym ucha wewnętrznego, prawdopodobnie wskutek relaksacji zwieraczy przedwłośniczkowych w mikrokrążeniu ucha wewnętrznego. Stwierdzono, że betahistyna ma również zależny od dawki hamujący wpływ na generowanie impulsów iglicowych przez neurony jąder przedsionkowych bocznego i przyśrodkowego [31, 32].

Czas działania

Połączenie cynaryzyny z dimenhydraminą działa szybko – już w pierwszych dniach po podaniu. Na uwagę zasługuje fakt, że istotną poprawę po leczeniu można zaobserwować nawet w pierwszym tygodniu przyjmowania leku złożonego. Jak już wspomniano, Kiran i Pawaskar odnotowali redukcję objawów i poprawę stanu pacjentów już po 3 dniach stosowania leku [23].
Porównania działania betahistyny oraz preparatu łączonego dokonali Scholtz i wsp. [16] w randomizowanym, prospektywnym, podwójnie zaślepionym badaniu, które objęło 62 pacjentów z nagłymi zawrotami głowy w przebiegu zapalenia neuronu przedsionkowego. Dotyczyło ono skuteczności leczenia porównywanymi lekami przez 4 tygodnie. Do badania zakwalifikowano pacjentów po 7 dniach leczenia szpitalnego z utrzymującymi się dolegliwościami. Preparat stanowiący kombinację 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy przyjmowany trzy razy dziennie zredukował znacznie ostre zawroty głowy i tym samym przyniósł większą poprawę w Mean Vertigo Scale (MVS) w porównaniu z betahistyną w dawce trzy razy po 12 mg. Efekt przewagi leku złożonego był widoczny zarówno po 1. tygodniu leczenia (MVS lek złożony vs betahistyna, odpowiednio: 1,62 vs 2,12), jak i po 4. (0,52 vs 0,97) (p < 0,001).
Podobnie Cirek i wsp. w prospektywnym, podwójnie ślepym, porównawczym badaniu z udziałem 61 pacjentów z obwodowymi zawrotami głowy pochodzenia usznego wykazali szybsze działanie leku złożonego [33]. Skuteczność została określona na podstawie oceny objawów przez pacjentów po 1 i 4 tygodniach leczenia przy użyciu wizualnej skali analogowej (Visual Analogue Scale – VAS). Wyniki wykazały, że leczenie stałą kombinacją leków doprowadziło do istotnie większej poprawy w porównaniu z terapią betahistyną. Było to widoczne już tydzień po rozpoczęciu leczenia (p = 0,002). W ciągu 4 tygodni terapii lekiem złożonym intensywność zawrotów głowy zmniejszyła się ok. 2-krotnie w porównaniu z terapią betahistyną (p = 0,001). Okazało się, że preparat złożony jest statystycznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu zawrotów głowy pochodzenia usznego niż powszechnie stosowana betahistyna.

Spektrum działania

Lek złożony działa nie tylko na same zawroty głowy, ale wpływa też na redukcję objawów, które im towarzyszą. W badaniu Scholtza i wsp. [13] nasilenie objawów wegetatywnych (nudności, wymioty, potliwość, tachykardia) mierzone skalą VAS (0–10) było istotnie mniejsze przy stosowaniu leku złożonego w porównaniu z betahistyną zarówno po tygodniu (1,13 vs 1,77) jak i po 4 tygodniach (0,13 vs 0,72) (p < 0,001).
W innym badaniu tego autora [16] kombinacja leków doprowadziła do istotnie większej poprawy w zakresie odczuwania zawrotów głowy mierzonych MVS niż betahistyna zarówno w 1. tygodniu leczenia (1^st week – t(1w) – pierwszorzędowy punkt końcowy), jak i w 4. (4^th week – t(4w)) (95% CI dla różnicy w średnich skorygowanych o wartość wyjściową –0,95, –0,64 w t(1w), –0,77, –0,44 w t(4w), p < 0,001). Objawy wegetatywne również poprawiły się znacznie bardziej w przypadku leku złożonego niż w przypadku betahistyny w t(1w) (p < 0,001, każdy parametr) i t(4w) (odpowiednio, p < 0,001), wykazując prawie całkowitą remisję w 4. tygodniu leczenia. Dodatkowo grupa pacjentów leczonych preparatem złożonym wykazała wcześniejsze zahamowanie oczopląsu. Po 4-tygodniowym okresie badania oczopląs pierwszego stopnia zarejestrowano u 29% pacjentów leczonych betahistyną i tylko u 10% przyjmujących preparat złożony. Redukcja zawrotów głowy i oczopląsu prowadzi wtórnie do poprawy stabilności postawy i usprawnienia poruszania się. Jest to bardzo istotne dla codziennego funkcjonowania i samodzielności pacjenta. Obserwowane efekty przełożyły się na poprawę codziennej aktywności (activities of daily living – ADL). Znaczne ograniczenie ADL z powodu zawrotów głowy zgłaszało po tygodniu leczenia 23% przyjmujących dichlorowodorek betahistyny i tylko 8,9% pacjentów leczonych lekiem złożonym (p = 0,0013), co spowodowało znaczną różnicę w poczuciu niepełnosprawności u badanych (p < 0,001). Wyniki odzwierciedlają profil działania obu leków: podczas gdy preparat złożony z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydraminy uzyskuje skuteczność już w 1. tygodniu stosowania w dawce trzy razy 1 tabletka, maksymalną skuteczność betahistyny uzyskuje się przy dłuższym okresie leczenia, wynoszącym 3–8 tygodni [13–21, 32].
Z uwagi na swoje właściwości lek złożony stanowi efektywną formę terapii pierwszego rzutu w stanach ostrych i podostrych – oczywiście po wykluczeniu stanów zagrażających życiu.

Czy można łączyć preparat z innymi lekami?

Leki neuroprotekcyjne i nootropowe często wykazują komplementarne, „synergistyczne” działanie, którego uwzględnienie jest istotne przy wyborze najskuteczniejszych i najbezpieczniejszych połączeń leków. Łączne stosowanie cynaryzyny z innymi nootropami, takimi jak piracetam, było badane i skutkowało wzmocnionym efektem zwiększenia dopływu tlenu do mózgu [34, 35]. Zaletą połączenia substancji nootropowych i wazoaktywnych jest zróżnicowany wpływ na różne ogniwa patogenezy chorób. Piracetam jest ukierunkowany na neurotransmisję, ma działanie neuroprotekcyjne, wpływa na neuroplastyczność i mechanizmy naczyniowe. Drugi składnik leku – cynaryzyna – ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, hamuje aktywność błędnika i poprawia właściwości reologiczne krwi. Powyższe połączenie lekowe może być szczególnie przydatne w leczeniu zawrotów głowy o podłożu naczyniowym, z przewlekłym niedokrwieniem mózgu. Charakterystyczną cechą systemu dozowania jest możliwość stosowania niskich i wysokich dawek.

Podsumowanie

Połączenie cynaryzyny i dimenhydraminy jest wysoce efektywną formą terapii zawrotów głowy pochodzenia obwodowego i/lub ośrodkowego o różnej etiologii, z możliwością zastosowania w stanach ostrych i przewlekłych. Preparat charakteryzuje się:
• szybkim działaniem,
• działaniem nie tylko na główny objaw – zawroty głowy, lecz także na objawy towarzyszące (nudności, wymioty, tachykardia, nadpotliwość, szumy uszne,) co przekłada się na normalizację odruchów przedsionkowo-okoruchowych i przedsionkowo-rdzeniowych, • dobrą tolerancją, • dużym stopniem bezpieczeństwa, co znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych.

Piśmiennictwo