Melatonina o przedłużonym uwalnianiu w terapii bezsenności – praktyczny przewodnik po algorytmie leczenia

Wprowadzenie

W ciągu ostatnich 20 lat dokonała się istotna zmiana w podejściu do diagnozowania i leczenia bezsenności [1–3]. Wzrost częstości jej występowania, która w Europie wśród dorosłych wynosi obecnie ok. 10%, związany jest nie z czynnikami biologicznymi, ale przede wszystkim ze zmianą stylu życia. Jako przyczyny istotnie zwiększające ryzyko rozwoju i utrwalania się bezsenności wskazywane są: urbanizacja, stres i nadmierne tempo życia, zbyt niska aktywność fizyczna, nadmierne spożywanie kofeiny i alkoholu oraz osłabienie okołodobowego rytmu snu i czuwania wynikające z odejścia od zgodnego z naturą rytmu aktywności w wyniku dostępu do sztucznego oświetlenia, zbyt długich godzin pracy w pomieszczeniach i związanego z tym skrócenia czasu przebywania na zewnątrz, skracania czasu przeznaczanego na sen w dni robocze i odsypiania niedoboru w weekendy, częstego korzystania z urządzeń elektronicznych przed snem, niewłaściwych nawyków żywieniowych z coraz częstszym zbyt późnym spożywaniem posiłków. Z tych powodów jako podstawową metodę leczenia bezsenności u większości pacjentów powinno się wybierać postępowanie niefarmakologiczne, które poprzez edukację pacjentów i wprowadzenie prostych interwencji behawioralnych powoduje wzmocnienie mechanizmów regulujących sen, homeostatycznej potrzeby snu oraz okołodobowego rytmu snu i czuwania, a także spadek napięcia psychicznego związanego z obowiązkami w ciągu dnia, ale też z lękiem przed bezsennością i uczuciem bezradności wobec pogorszenia jakości snu [1, 4].
Metodą leczenia bezsenności odpowiadającą na te potrzeby jest terapia poznawczo-behawioralna bezsenności (cognitive behavioral therapy for insomnia – CBT-I). Obejmuje ona interwencje, które wzmacniają homeostatyczną potrzebę snu (technika redukcji pór snu na podstawie dziennika snu), wzmacniają powiązanie łóżka ze snem (technika kontroli bodźców), zmniejszają lęk przed bezsennością (edukacja pacjenta i restrukturyzacja poznawcza), poprawiają jakość snu (higiena snu) oraz wzmacniają rytm okołodobowy snu i czuwania (higiena snu, stała pora wstawania rano) [4, 5]. Leczenie farmakologiczne jest zalecane jako uzupełnienie CBT-I wówczas, gdy ta terapia nie jest w pełni skuteczna [1].
Problem z farmakologicznym leczeniem bezsenności polega głównie na tym, że leki, szczególnie leki nasenne, wywołują sen, ale nie wzmacniają jego regulacji. W związku z tym takie leczenie łatwo jest rozpocząć, ale trudno zakończyć, ponieważ przeważnie łączy się to z istotnym pogorszeniem jakości snu. Dodatkowo przyjmowanie leków wiąże się z licznymi zagrożeniami, szczególnie u osób starszych. Należą do nich: zwiększone ryzyko upadków i wypadków, pogorszenie sprawności poznawczej i motorycznej w ciągu dnia, narastanie tolerancji powodującej spadek skuteczności leczenia oraz uzależnienia [6]. Wraz z długością leczenia korzyści z przyjmowania leków nasennych ulegają zmniejszeniu, natomiast ryzyko związane z ich przyjmowaniem rośnie. U osób starszych przewlekle przyjmowane leki nasenne powodują przeważnie więcej szkód (number needed to harm – NNH = 6) niż korzyści (number needed to treat – NNT = 13) [7].
Z tych powodów w leczeniu bezsenności stosowane są także inne grupy leków, część z nich poza zarejestrowanymi wskazaniami (np. sedatywne leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwhistaminowe). Nową grupą leków zarejestrowaną w Europie do leczenia bezsenności, która nie jest jeszcze dostępna w Polsce, są leki oreksynowe (daridoreksant). W przypadku osób od 55. roku życia lekiem zarejestrowanym do leczenia bezsenności jest także melatonina o przedłużonym uwalnianiu (melatonin prolonged release – PR), która poprawia jakość i wzmacnia regulację snu poprzez działanie chronobiologiczne, a więc wpływające na rytm snu [5, 6]. Ten odmienny od innych leków mechanizm działania powoduje, że zasady jej stosowania są inne niż w przypadku leków nasennych. Celem artykułu jest omówienie tych zasad i przedstawienie praktycznego algorytmu stosowania melatoniny PR w leczeniu bezsenności.

Melatonina w leczeniu zaburzeń snu – wskazania oraz profil bezpieczeństwa

Melatonina jest hormonem wydzielanym przez szyszynkę w rytmie okołodobowym. Początek jej wydzielania powinien nastąpić co najmniej godzinę przed snem. Następnie stężenie melatoniny wzrasta w ciągu pierwszej połowy nocy i osiąga maksymalne wartości pomiędzy godzinami 2:00 a 4:00 rano. W godzinach porannych wydzielanie melatoniny powinno maleć i ostatecznie ulec zahamowaniu pod wpływem światła rano [8]. Pozostawanie w zbyt silnie oświetlonych pomieszczeniach wieczorem oraz brak stałej pory wstawania rano połączonej z szybkim wyjściem na zewnątrz powodują, że u wielu osób, szczególnie nastolatków i młodych dorosłych, rytm wydzielania melatoniny jest opóźniony. Jeśli towarzyszy temu opóźnienie pór snu o ponad 2 godziny, manifestujące się problemami z zaśnięciem wieczorem i wstawaniem rano, stan taki jest diagnozowany jako zaburzenie z opóźnioną fazą snu i czuwania. W jego leczeniu, obok interwencji behawioralnych, istotną rolę odgrywają fototerapia i melatonina o szybkim uwalnianiu [9], której pora podania wyznaczana jest na podstawie ocen chronobiologicznych – dziennika snu, aktygrafii, oznaczenia początku wydzielania melatoniny w ciemności (dim light melatonin onset – DLMO) oraz skal oceny chronotypu [8].
Innym problemem klinicznym, obok przesunięcia fazy wydzielania melatoniny, może być zbyt niskie jej wydzielanie. Sytuacja taka najczęściej dotyczy osób od 55. roku życia w związku z fizjologicznym spadkiem wydzielania melatoniny wraz z wiekiem. W połączeniu ze zmniejszającą się aktywnością fizyczną osób starszych, skracaniem się czasu przebywania na zewnątrz, zmniejszeniem wrażliwości wzroku na światło oraz zmianą ról społecznych prowadzącą do zmiany rytmu aktywności w ciągu dnia, np. po przejściu na emeryturę, powoduje to istotne osłabienie rytmu i pogorszenie jakości snu, prowadzące do wystąpienia bezsenności. W grupie po 65. roku życia problemy ze snem opisywane są nawet u co drugiej osoby. Z powodu licznych ograniczeń stosowania leków nasennych i sedatywnych u starszych osób – jako metoda leczenia farmakologicznego o największym bezpieczeństwie wskazywana jest właśnie melatonina [5, 6]. Ze względu na to, że w bezsenności w większości przypadków problem ze snem dotyczy nie tylko zasypiania, ale całej nocy, w leczeniu osób po 55. roku życia powinna być stosowana melatonina PR. Istotnie różni się ona od melatoniny o szybkim uwalnianiu parametrami farmakokinetycznymi (tab. 1), co przekłada się na profil jej stężenia w surowicy krwi (ryc. 1).
Skuteczność melatoniny PR w leczeniu bezsenności u osób od 55. roku życia została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych [10–12], co stało się podstawą do jej zarejestrowania w tym wskazaniu. W porównaniu z lekami nasennymi oraz innymi lekami o działaniu sedatywnym melatonina poprawia jakość snu nie poprzez jego wywoływanie, tylko wzmocnienie, czyli udział w regulacji snu, ale też w regulacji innych rytmów okołodobowych, przygotowując do snu cały organizm, a nie tylko ośrodkowy układ nerwowy. To działanie jest związane z aktywowaniem receptorów melatoninowych MT1 i MT2 [13, 14].
Melatonina PR jest najbezpieczniejszym lekiem do stosowania u osób starszych, ponieważ pozbawiona jest działań niepożądanych typowych dla leków sedatywnych stosowanych w psychiatrii, związanych z aktywowaniem receptorów histaminowych (nadmierna sedacja poranna, pogorszenie sprawności psychomotorycznej, wzrost apetytu), blokowaniem receptorów adrenergicznych (zawroty głowy, hipotensja ortostatyczna), działaniem cholinolitycznym (suchość śluzówek, nasilenie trudności w oddawaniu moczu i zaparć, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, wydłużenie odstępu PQ w EKG do bloków przedsionkowo-komorowych włącznie, zwiększenie ryzyka wystąpienia majaczenia). W porównaniu z lekami nasennymi nie obserwuje się narastania tolerancji na melatoninę, skuteczność leku rośnie wraz z czasem jego podawania. Melatonina nie powoduje uzależnienia i nie obserwuje się bezsenności z odbicia ani innych objawów odstawiennych po zaprzestaniu jej stosowania. Ryzyko interakcji z innymi lekami jest niskie [6, 13].

Algorytm stosowania melatoniny PR w leczeniu bezsenności

Skuteczność leczenia bezsenności w dużym stopniu zależy od jej szybkiego rozpoznania i właściwego postępowania w celu zapobiegania utrwaleniu się tego zaburzenia. W związku z tym zalecane jest, aby w grupach ryzyka występowania bezsenności, np. osób starszych, rutynowo zadawać pytania o jakość snu i stosowanie leków nasennych. W przypadku potwierdzenia przez pacjenta złej jakości snu zalecana jest jej ocena za pomocą dziennika snu [15]. Jeśli wskazuje on na wydłużenie latencji snu (czasu zasypiania) powyżej 30 minut lub wybudzenia w nocy powyżej 30 minut, a problemy ze snem powodują pogorszenie samopoczucia lub funkcjonowania w ciągu dnia, wskazane jest leczenie bezsenności (ryc. 2).
W pierwszym kroku należy ocenić ogólny stan zdrowia pacjenta. Jeśli występują niestabilne lub niewłaściwie leczone schorzenia somatyczne lub psychiczne albo pacjent przyjmuje leki lub substancje psychoaktywne pogarszające jakość snu, należy dążyć do poprawy ogólnego stanu zdrowia i ograniczenia przyjmowania substancji pogarszających sen. Jeśli pacjent nie ma dodatkowych schorzeń lub schorzenia współistniejące są stabilne, a ich nasilenie nie tłumaczy występowania bezsenności, lub nasilenie bezsenności znacznie wykracza poza to, które może wynikać z obecności innych schorzeń, oznacza to, że pacjent ma problemy ze snem wymagające oddzielnego leczenia. Po wykluczeniu obecności innych pierwotnych problemów ze snem, takich jak obturacyjny bezdech senny, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia rytmu okołodobowego snu i czuwania, wskazane jest rozpoczęcie leczenia zgodnie z zaleceniami CBT-I [1, 5, 15].
W przypadku lekarza POZ, zgodnie ze stopniowanym modelem opieki [16, 17], oznacza to udzielenie pacjentowi porady edukacyjnej, przekazanie materiałów edukacyjnych i monitorowanie leczenia za pomocą dzienników snu. Jako wspomagające leczenie farmakologiczne u osób w wieku od 55. roku życia można rozważyć podanie melatoniny PR, kierując się największym bezpieczeństwem takiej terapii. Melatonina PR w dawce 2 mg powinna być przyjmowana około godziny przed snem, a w przypadku pacjentów zgłaszających przede wszystkim problemy z zasypianiem – 2 godziny przed snem. Zalecany okres leczenia wynosi od 3 do 13 tygodni, w tym czasie skuteczność terapii stopniowo się zwiększa [6, 13]. Przedłużenie okresu leczenia może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach, gdy terapia przynosi korzyści pacjentowi, a leczenie niefarmakologiczne nie jest skuteczne. Możliwe jest też powtarzanie terapii w odstępach kilku- lub kilkunastotygodniowych. W przypadku pacjentów, którzy wymagają szybkiej poprawy jakości snu, melatonina może być łączona z lekami nasennymi lub innymi lekami sedatywnymi, przy czym należy przestrzegać zasad bezpiecznego stosowania leków nasennych [18]. Oznacza to, że powinno się je przyjmować jak najkrócej i jeśli jest to możliwe, od samego początku z przerwami, czyli 1–5 razy w tygodniu, mniej niż 15 dni w miesiącu i nie dłużej niż 3 noce z rzędu.

Podsumowanie

Bezsenność stała się jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych w społeczeństwach krajów rozwiniętych. Jest to związane z istotną zmianą stylu życia, który obecnie predysponuje do występowania problemów ze snem. Z tych powodów podstawową metodą leczenia bezsenności są oddziaływania wpływające na zachowanie pacjenta w taki sposób, aby wzmocnić mechanizmy regulujące sen: homeostatyczną potrzebę snu i rytm okołodobowy snu i czuwania. Tak prowadzone leczenie może być uzupełniane racjonalną farmakoterapią, która powinna dodatkowo wzmacniać mechanizmy regulujące sen i być bezpieczna, z uwzględnieniem ryzyka upadków, wypadków, pogorszenia sprawności psychomotorycznej, pogorszenia się schorzeń współwystępujących, ryzyka rozwoju tolerancji i uzależnienia [1]. Lekiem, który jest wskazany jako racjonalne uzupełnienie leczenia niefarmakologicznego, jest melatonina PR. Argumenty uzasadniające jej stosowanie w leczeniu bezsenności od 55. roku życia to: związany z wiekiem fizjologiczny spadek stężenia melatoniny, wykazana w badaniach klinicznych skuteczność takiego leczenia, będąca podstawą do rejestracji melatoniny PR w tym wskazaniu, wysokie bezpieczeństwo leczenia, przewyższające bezpieczeństwo innych form farmakoterapii, odmienny od innych leków mechanizm działania polegający na wpływie na rytm okołodobowy nie tylko snu, lecz także innych procesów fizjologicznych potrzebnych do przywrócenia dobrej jakości snu, brak negatywnego wpływu na funkcjonowanie w ciągu dnia, działanie zgodne z endogennymi mechanizmami regulacji snu, które ulegają wzmocnieniu, a nie są zastępowane działaniem leku. Melatoninę PR należy stosować przez okres od 3 do 13 tygodni. W celu uzyskania pełnej poprawy pacjent powinien współuczestniczyć w leczeniu poprzez skrócenie czasu spędzanego w łóżku, planowanie aktywności w ciągu dnia i zachowanie w miarę regularnego rytmu dnia, szczególnie pory wstawania rano [5, 13].

Piśmiennictwo