Stosowanie szczepionki pełnokomórkowej przeciw krztuścowi w realizacji Programu Szczepień Ochronnych

Definicja i patogeneza

Krztusiec (dawniej koklusz) jest chorobą zakaźną układu oddechowego wywołaną przez Gram-ujemne pałeczki Bordetella pertussis. Bakterie te silnie przyczepiają się do rzęskowych komórek nabłonka oddechowego oraz zawierają białka chroniące przed fagocytozą, co zwiększa ich patogeniczność i inwazyjność. Za rozwój choroby odpowiedzialne są szczepy toksykogenne. Wśród toksyn bakterii za najsilniejszy czynnik chorobotwórczy uznaje się toksynę krztuścową, która indukuje znaczną leukocytozę [1, 2]. Toksyna ta uszkadza drogi oddechowe, powodując produkcję gęstego śluzu. Wpływa także na ośrodkowy układ nerwowy, pobudzając ośrodek kaszlowy, co objawia się napadowym kaszlem, często doprowadzającym do wymiotów [3]. Charakterystyczne w przebiegu krztuśca są zaburzenia wentylacji płuc powodowane powstawaniem gwałtownych różnic ciśnienia w klatce piersiowej [1, 3].
Na zakażenie podatne są wszystkie grupy wiekowe, ale krztusiec szczególnie niebezpieczny jest u małych dzieci i niemowląt. Praktycznie wszystkie zgony i hospitalizacje występują w tej grupie wiekowej [4]. Co 3–5 lat dochodzi do większych epidemii tej choroby, nawet przy wysokim poziomie wyszczepienia [5].

Epidemiologia

Przed powszechnym szczepieniem przeciwko krztuścowi w Stanach Zjednoczonych co roku odnotowywano prawie 300 tys. przypadków krztuśca, z których ok. 2,7% kończyło się zgonem [6].
Liczby te znacząco się zmieniły wraz z rozpowszechnieniem szczepień. Pierwsze szczepionki przeciwko krztuścowi, zawierające całe zabite pałeczki krztuś­ca (szczepionki pełnokomórkowe DTwP) zostały opracowane pod koniec lat 40. XX wieku. W latach 2013–2018 na terenie Stanów Zjednoczonych rejestrowano od 15 808 do 32 971 przypadków tej choroby, a odsetek zgonów był mniejszy niż 0,1% [3].
W Polsce masowe szczepienia przeciw krztuścowi wprowadzono w latach 60. XX wieku. Wcześniej zapadalność na tę chorobę przekraczała 100 przypadków na 100 000 osób, a liczba zgonów wynosiła nawet 1400 rocznie. Dla porównania – na początku XXI wieku w Polsce liczba zachorowań na krztusiec oscylowała wokół 2000 przypadków rocznie [7].
Na świecie istnieje problem z dokładnym nadzorem epidemiologicznym nad krztuścem. Informacje dotyczące zachorowań są zaniżone z uwagi na brak wiarygodnych danych epidemiologicznych z wielu krajów – z tego powodu dokonuje się obliczeń szacunkowych. Warto podkreślić, że większość zachorowań i zgonów z powodu krztuśca dotyczy krajów rozwijających się. Wynika to najprawdopodobniej z niskiego poziomu zaszczepienia w tamtejszych populacjach [3, 7].
Od początku XXI wieku w Polsce i na całym świecie obserwuje się stopniowy wzrost liczby zachorowań na krztusiec. W tym okresie zachorowalność w Polsce utrzymywała się na poziomie ok. 2000 przypadków rocznie, z wyjątkiem 2012 r., kiedy to odnotowano 4684 przypadki krztuśca. Następny skok liczby chorych nastąpił w 2016 r. Zgłoszono wtedy ponad 6800 przypadków, co było rekordem od ponad 40 lat. Lata 2019–2022 to okres pandemii COVID-19, który charakteryzował się znaczącym spadkiem zaraportowanych zachorowań [8, 9]. W maju 2024 r. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) wydało raport mówiący, że w 2023 r. odnotowano ponad 23 tys. zachorowań na krztusiec, a w ciągu pierwszych 3 miesięcy 2024 r. ich liczba przekroczyła 32 tys. [10]. Podczas analizy danych epidemiologicznych pochodzących z Polski można zauważyć duże różnice w liczbie zachorowań pomiędzy poszczególnymi województwami, co może wynikać z nierzetelności zgłaszania nowych przypadków choroby [7].
Wzrost liczby zachorowań na krztusiec obserwuje się również w populacjach o wysokim poziomie zaszczepienia przeciw tej chorobie. Przyczyn tego zjawiska może być wiele, a jako jedną z nich wymienia się słabnącą odporność wywołaną szczepieniem [11]. Inne możliwe przyczyny to narastające zjawisko uchylania się od obowiązku szczepień ochronnych u dzieci, brak rewakcynacji u dorosłych oraz zmiany antygenowe i większa toksynogenność bakterii [12–14]. Liczba zachorowań może być sztucznie zawyżona przez zwiększoną świadomość dotyczącą krztuśca, ulepszoną diagnostykę i lepszy nadzór nad tą chorobą [11].

Profilaktyka krztuśca

Z uwagi na wzrost liczby przypadków krztuśca w ostatnich latach i okresowy powrót tej choroby szczególnie istotne jest realizowanie profilaktyki w formie szczepienia ochronnego. Populacyjne szczepienia przeciw krztuścowi rozpoczęły się w większości krajów Europy w połowie XX wieku. Szczepionki DTwP zostały po raz pierwszy dopuszczone do obrotu w 1914 r. w Stanach Zjednoczonych (przez Massachusetts Public Health Biological Laboratories), a w 1948 r. stały się dostępne w połączeniu z toksoidami błonicy i tężca jako szczepionka błoniczo-tężcowo-krztuścowa (DTwP). Stosowane w początkowym okresie szczepień preparaty przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi z pełnokomórkowym komponentem krztuśca (Pw) w latach 90. XX wieku zostały w licznych państwach zastąpione przez szczepionkę z acelularnym komponentem krztuśca (Pa) [7].

Typy szczepionek przeciwko krztuścowi

Szczepionka pełnokomórkowa to zawiesina całych, zabitych komórek pałeczek krztuśca z adiuwantem w postaci wodorotlenku glinu, posiadająca różne ilości wszystkich głównych antygenów, takich jak: toksyna krztuścowa, cyklaza adenylanowa, toksyna tchawicza, lipooligosacharyd, hemaglutynina włókienkowa i aglutynogeny. Liczba antygenów obecnych w szczepionce wynosi ok. 3000. Szczepionkę otrzymuje się z hodowli bakterii B. pertussis w płynnym podłożu, a następnie toksyny zostają zatrzymane chemicznie [14–16].
Szczepionka acelularna zawiera oczyszczone antygeny krztuścowe. Większość zarejestrowanych na świecie szczepionek bezkomórkowych zawiera 1–5 oddzielnie oczyszczonych antygenów. Adiuwant występuje w postaci wodorotlenku glinu. Wszystkie szczepionki Pa mają w składzie inaktywowaną toksy­nę krztuścową, większość także hemaglutyninę włókienkową i pertaktynę, a niektóre też fimbrie [14, 16].
Polski kalendarz szczepień obowiązkowych dzieci przeciw krztuścowi realizuje się szczepionką DTP 3-krotnie w odstępie 6–8 tygodni w 1. roku życia (szczepienie pierwotne) oraz raz w 2. roku życia (szczepienie uzupełniające). Szczepienia te są refundowane przez państwo w ramach Programu Szczepień Ochronnych (PSO) [17, 18].
Szczepionki wysoce skojarzone (5w1 i 6w1) zawierają szczepionkę acelularną przeciw krztuścowi. Jest to alternatywa dla preparatów podawanych w osobnych iniekcjach, które nie są refundowane przez państwo. Jeśli rodzice chcą szczepić dziecko krztuścem acelularnym, muszą nabyć szczepionkę za własne pieniądze. Wyjątkiem są dzieci z trwałymi przeciwwskazaniami do szczepienia szczepionką pełnokomórkową przeciwko krztuścowi (DTwP) oraz dzieci urodzone przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży lub z urodzeniową masą ciała < 2500 g. W takich sytuacjach należy zastosować szczepionkę bezkomórkową i jest ona refundowana [17].
Zgodnie z polskim PSO szczepionka DTaP przeciwko krztuścowi jest zalecana wszystkim kobietom w III trymestrze ciąży (27. –36. tydzień ciąży) [19].

Ochrona poszczepienna

W przeglądzie piśmiennictwa i dużej metaanalizie Gao i wsp. ocenili utrzymywanie się ochrony poszczepiennej wobec krztuśca, błonicy, polio i tężca u zdrowych osób. We wszystkich badaniach czas utrzymywania się ochrony oceniano po podaniu ostatniej dawki szczepionki. Wykazano, że ochrona przed krztuścem spadała wraz z upływem czasu od szczepienia. W porównaniu z okresem kontrolnym (< 1 roku po podaniu ostatniej dawki szczepionki) po upływie 1–2 lat od podania ostatniej dawki szczepionki ryzyko zachorowania na krztusiec zwiększało się już o 65%. W ciągu 8–9 lat po szczepieniu ryzyko zachorowania wzrosło 8-krotnie. Uzyskane dane świadczą, że ochrona przed krztuścem zmniejsza się znacznie wraz z upływem czasu od szczepienia. Warto podkreślić, że 97% analizowanych badań dotyczyło szczepionki acelularnej [20].
Dostępne są dane, według których szczepionka pełnokomórkowa zapewnia dłuższą i lepszą ochronę przed zachorowaniem na krztusiec. Sheridan i wsp. [21] przedstawili wyniki badania obserwacyjnego (z retrospektywnym zbieraniem danych) oceniającego zapadalność na krztusiec u dzieci urodzonych w 1998 r., szczepionych w 1. roku życia w schemacie pierwotnym różnymi typami szczepionki: wyłącznie szczepionką pełnokomórkową (DTwP), wyłącznie szczepionką bezkomórkową (DTaP) lub z zastosowaniem obu rodzajów szczepionek. Do badania włączono 40 694 dzieci, którym w 1. roku życia podano co najmniej 3 dawki szczepionki zawierającej komponent krztuścowy różnego typu. Zapadalność na krztusiec była większa u pacjentów, którzy w ramach szczepienia pierwotnego otrzymali wyłącznie DTaP niż u zaszczepionych tylko DTwP zarówno w okresie nieepidemicznym, jak i w czasie epidemii choroby. Wśród dzieci, którym podano zarówno DTwP, jak i DTaP, zapadalność w czasie epidemii była największa w grupie, w której jako pierwszą dawkę podano DTaP. U dzieci, które jako pierwszą dawkę schematu podstawowego otrzymały DTwP, zapadalność mieściła się pomiędzy wartościami obliczonymi dla grupy zaszczepionej tylko DTwP a wartościami obliczonymi dla grupy zaszczepionej wyłącznie DTaP [20, 21, 22].
Tożsame wyniki przedstawili amerykańscy naukowcy w „New England Journal of Medicine”. Badali oni zapadalność na krztusiec u dzieci urodzonych w latach 1997–1999, tj. w okresie zastępowania w amerykańskim programie szczepień szczepionek pełnokomórkowych szczepionkami bezkomórkowymi. Zapadalność była znamiennie wyższa u pacjentów, którzy jako pierwszą dawkę szczepienia pierwotnego otrzymali DTaP. Autorzy badania podkreślili jednak, że w strategii szczepień przeciwko krztuścowi należy uwzględnić nie tylko skuteczność szczepionek, lecz także ryzyko związane z niepożądanymi odczynami poszczepiennymi w danych grupach pacjentów [21, 22]. Podsumowując – czas ochrony po podaniu szczepionki DTaP jest oceniany na 5–6 lat, a po podaniu szczepionki DTwP na 10–12 lat [23, 24].
Mills i wsp. podsumowali badania dotyczące mechanizmu działania szczepionek na modelach zwierzęcych i na ludziach. Wykazali, że immunizacja szczepionką pełnokomórkową promuje odpowiedź limfocytów Th1, która odgrywa istotną rolę w poszczepiennej ochronie organizmu. To samo badanie pokazało, że szczepionka acelularna z uwagi na akty­wację innych mechanizmów immunologicznych wykazuje niezdolność do indukowania odpowiedzi typu Th1. Odpowiedź immunologiczna indukowana szczepionką pełnokomórkową jest bliższa naturalnej odporności przeciwko krztuścowi, czyli takiej, jaką indukuje zakażenie B. pertussis [25].
Jak wspomniano na początku pracy, krztusiec jest chorobą szczególnie niebezpieczną dla dzieci, jednak na zakażenie narażone są wszystkie grupy wiekowe. W 2021 r. przeprowadzono ogólnopolskie badanie wśród pacjentów powyżej 19. roku życia dotyczące wiedzy na temat krztuśca oraz szczepień dorosłych. Wynika z niego, że mniej niż 1/3 badanych Polaków jest świadoma, że niektóre szczepienia powinny być regularnie powtarzane w dorosłym życiu. Jedynie co czwarty badany słyszał o kalendarzu szczepień dla dorosłych publikowanym przez Ministerstwo Zdrowia. Tylko co trzeci badany miał świadomość, że krztusiec dotyka również dorosłych. Zdecydowana większość postrzegała go jako chorobę występującą rzadko. Badanie to dowodzi, że wiedza Polaków na temat krztuśca oraz szczepień przeciwko tej chorobie jest niewystarczająca. W związku z tym występuje ryzyko nieprzestrzegania zaleceń przyjmowania przypominających dawek szczepionki przeciwko krztuścowi, które są szczególnie rekomendowane, jeśli w podstawowym schemacie szczepienia wykorzystano krztusiec acelularny [26].

Działania niepożądane

Po każdym szczepieniu mogą wystąpić działania niepożądane. Odczyny po szczepieniu o poważniejszym charakterze są określane mianem niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) i definiowane jako „każde zaburzenie stanu zdrowia w wyniku szczepienia występujące w ciągu 4 tygodni po podaniu szczepionki (lub dłuższym okresie po szczepieniu przeciwko gruźlicy), wynikające z wady produkcyjnej preparatu, błędu technicznego podczas szczepienia lub indywidualnej reakcji pacjenta na szczepionkę” [27].
Najczęstszymi niepożądanymi odczynami poszczepiennymi w przypadku szczepionki przeciw krztuścowi są odczyny miejscowe, takie jak obrzęk, zaczerwienienie i bolesność. Odczyny ogólnoustrojowe obejmują wystąpienie gorączki po szczepieniu, rzadziej nieukojony płacz dziecka, epizod hipotoniczno-hiporeaktywny, drgawki gorączkowe czy reakcję alergiczną [28].
W latach 2015–2020 w Chile przeprowadzono badanie opisujące działania niepożądane po podaniu szczepionki pełnokomórkowej i bezkomórkowej u dzieci poniżej 2. roku życia. Było to retrospektywne badanie obserwacyjne obejmujące 1697 osób. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były rumień w miejscu wstrzyknięcia (42,9%), gorączka (35,7%) i ból w miejscu wstrzyknięcia (29,2%). Spośród wszystkich zaraportowanych zdarzeń poważne zdarzenia niepożądane obejmowały 5,9% przypadków dla szczepionek pełnokomórkowych i 5,3% dla szczepionek bezkomórkowych [29].
W analizie opublikowanej w 2014 r. stwierdzono, że w przypadku szczepionek skojarzonych u 23% dzieci wystąpił odczyn poszczepienny (przede wszystkim po szczepionce pięcioskładnikowej). Po szczepieniu szczepionkami bezpłatnymi zawierającymi krztusiec pełnokomórkowy niepożądane odczyny poszczepienne zauważono u 27% dzieci. Były to głównie odczyny miejscowe w postaci zaczerwienienia i obrzęku w miejscu wkłucia. O wiele rzadziej w miejscu wkłucia obserwowano ból i powiększenie węzłów chłonnych [30].
W 2013 r. w Chinach przeprowadzono duże międzynarodowe badanie analizujące odczyny poszczepienne. W przypadku użycia szczepionki pełnokórkowej były one raportowane w zakresie 3,3–181,1 na 100 000 dawek, w przypadku szczepionki bezkomórkowej zakres ten wynosił 3,5–92,6 na 100 000 dawek [31].

Rola relacji lekarz – rodzic − pacjent w realizacji szczepień

Prawo nakłada na lekarza obowiązek udzielenia informacji na temat szczepień obowiązkowych i zalecanych, ale o sposobie realizacji PSO u dziecka decydują ostatecznie jego rodzice [32].
Pierwszą okazją dla lekarza do edukacji rodziców w zakresie szczepień jest wizyta patronażowa. Powinna się ona odbyć optymalnie w ciągu pierwszych 2 tygodni życia dziecka, najpóźniej w 4. tygodniu życia, w przychodni lub w domu noworodka. Wizyta patronażowa powinna przebiegać w spokojnej atmosferze, bez pośpiechu. Odnalezienie się w nowej sytuacji życiowej wymaga od młodych rodziców wiele wysiłku i kosztuje wiele stresu, więc informacje podczas wizyty patronażowej należy przekazać cierpliwie, prostym językiem. Najważniejsze informacje powinny mieć formę pisemną, aby rodzice mogli do nich wrócić w razie wątpliwości. Szczepienia są jednym z najważniejszych zagadnień do omówienia podczas wizyty patronażowej. Warto wyjaśnić rodzicom dziecka wszystkie wątpliwości i odpowiedzieć cierpliwie na wszystkie pytania. Im wcześniej rodzice dostaną od lekarza rzetelną informację na temat szczepień, opartą na dowodach naukowych, tym większa szansa, że nie uwierzą w nieprawdziwe treści obecne w mass mediach. Takie działanie lekarza może wpłynąć na proszczepienne postawy rodziców, które zaowocują w przyszłości prawidłową realizacją kalendarza szczepień, a także pozwoli na zbudowanie właściwej relacji lekarz – rodzic − pacjent [33, 34].
Lekarz na początku rozmowy powinien się dowiedzieć, jaki jest stosunek rodzica do szczepień. Pozwoli to dostosować formę komunikatu, aby móc skuteczniej dotrzeć do rodzica i zaprezentować mu aktualną wiedzę medyczną w tym zakresie. Konieczne jest ustalenie, jakimi preparatami dziecko będzie szczepione przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, a także przeciw Haemophilus influenzae typu b, poliomyelitis oraz wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. W celu umożliwienia rodzicom podjęcia świadomej decyzji lekarz powinien przedstawić wszystkie warianty schematu szczepień. W rozmowie z rodzicami należy się skoncentrować na korzyściach płynących ze szczepień, ale warto poinformować także o niepożądanych odczynach poszczepiennych, które mogą wystąpić u ich dziecka. Taka postawa pozwoli przygotować rodziców na ewentualne odczyny niepożądane, a także nauczyć ich, jak sobie radzić w przypadku ich wystąpienia [35]. Lekarz powinien obiektywnie omówić zalety i wady każdego schematu, odpowiedzieć na wszystkie pytania, ale ostateczną decyzję co do wyboru schematu należy zostawić rodzicom dziecka. Podstawowy schemat szczepienia przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi obejmuje użycie preparatów nisko skojarzonych zawierających szczepionkę pełnokomórkową finansowaną z budżetu ministra zdrowia [36].

Podsumowanie

Krztusiec jest chorobą zakaźną występującą we wszystkich grupach wiekowych, ale szczególnie niebezpieczną u małych dzieci i niemowląt [4]. Dostępne są dwa rodzaje szczepionek przeciwko krztuścowi: DTwP, czyli szczepionka pełnokomór­kowa – zawiesina całych, zabitych komórek, oraz DTaP, czyli szczepionka acelularna zawierająca oczyszczone antygeny krztuścowe [13, 14]. Polski kalendarz szczepień obowiązkowych przewiduje podanie szczepionki DTwP 3-krotnie w odstępie 6–8 tygodni w 1. roku życia (szczepienie pierwotne) oraz raz w 2. roku życia (szczepienie uzupełniające) [17]. Szczepienia te są refundowane ze środków publicznych, co umożliwia dostęp do nich każdemu dziecku bez względu na sytuację materialną rodziny.
Liczne badania dowodzą, że czas ochrony po podaniu pełnego schematu szczepionki DTaP jest krótszy niż po podaniu DTwP [24]. Te dane są szczególnie istotne w kontekście badań wykazujących niedostateczną świadomość Polaków w zakresie szczepień uzupełniających przeciwko krztuścowi. Sytuacja ta może prowadzić do spadku uodpornienia populacji osób dorosłych przeciw krztuścowi. Między innymi z tego powodu Światowa Organizacja Zdrowia wydała komunikat dotyczący utrzymania szczepień preparatami pełnokomórkowymi w krajach, które takie szczepienia realizują [37].
Działania niepożądane są rzadziej raportowane po szczepionkach bezkomórkowych. Należy jednak pamiętać, że w przypadku obu rodzajów szczepionek występują one rzadko i najczęściej ograniczają się do łagodnych odczynów miejscowych.
Długa historia szczepionki DTP potwierdza jej bezpieczeństwo i skuteczność. Dostępność refundowanej szczepionki pełnokomórkowej pozwala na realizację kalendarza szczepień w sposób skuteczny i bezpieczny dla zdrowia dzieci. Zmieniająca się sytuacja epidemiologiczna oraz fakt, że patogeny produkują nowe czynniki wirulencji lub unikają produkcji czynników obecnych w szczepionkach jako antygeny, zmuszają do nieustannej pracy nad doskonaleniem programu szczepień i samych szczepionek [11].

Piśmiennictwo